非酒精性脂肪性肝病的药物治疗
　　　　　　上海交通大学附属第一人民医院脂肪肝诊治中心200080范建高

　　非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD）是指除外酒精和其他明确的损肝因素所致的，以弥漫性肝细胞大泡性脂肪变为病理特征的临床综合征，包括单纯性脂肪肝以及由其演变的脂肪性肝炎（nonalcoholic steatohepatitis, NASH）和肝硬化，胰岛素抵抗(IR)和遗传易感性与其发病关系密切。随着超重和内脏性肥胖的高发，NAFLD已成为我国常见的慢性肝病之一，除可导致肝病残疾和死亡外，还可促进2型糖尿病和动脉粥样硬化的发病。为此，即使是健康查体发现的无症状性脂肪肝也应及时采取相关治疗措施。尽管大多数单纯性脂肪肝患者通过节制饮食、增加运动以及戒除不良嗜好等非药物治疗，就可有效防治肥胖及其相关脂肪肝，然而改变生活方式并非万能，部分患者往往还需加用相关药物以提高治疗效果，促进疾病康复。
1 针对代谢紊乱的药物治疗
　　NAFLD与代谢紊乱互为因果、恶性循环，对于存在代谢紊乱的患者，应通过肝功能试验和肝脏超声检查明确有无脂肪肝。对于肝酶异常和/或影像学提示脂肪肝的患者，亦需做相关检查寻找潜在的代谢紊乱。
　　代谢综合征是２型糖尿病和动脉硬化性心脑血管疾病以及脂肪性肝硬化的高危因素，早期诊断和早期干预代谢紊乱，有助于NASH、2型糖尿病和心脑血管疾病的防治。基于芬兰和美国糖尿病预防研究的结果，在代谢综合征的治疗中，推荐一级干预措施如下：中等程度热量限制（在第一年体重降低5%～10%）；中等程度增加运动量；改变饮食组分（低脂肪、适量糖类、高蛋白）以及戒烟、限酒。对充分的生活方式治疗半年后仍不足以使代谢综合征各组分恢复正常或合并心血管疾病的高危人群，则需采用药物进行二级干预。
1．1 控制体重和减少腰围
　　减肥是治疗肥胖相关的单纯性脂肪肝的唯一选择，减肥是NASH患者针对肝病药物起效的前提条件，并可防止脂肪性肝硬化患者肝移植后脂肪肝复发。
对于体重超重/内脏性肥胖患者，如果基础治疗6月体重下降和/或腰围减少不明显，或者体重指数（BMI）> 27kg/m2合并血脂、血糖、血压等两项以上指标异常者，可考虑应用西布曲明、奥利司他、二甲双胍等药物减肥,但每周体重下降不宜超过1.2kg(儿童每周不超过0.5kg)。对于中重度肥胖者治疗目标为力争半年内体重下降7.5%以上，腰围控制在90cm(女性85cm)之内；最低要求为半年内BMI减少1kg/m2和腰围减少一寸。减肥药物治疗无效的肥胖患者可考虑腹腔镜下实施减肥手术。
1．2 调整血脂紊乱
　　降血脂药物治疗目的为有效降低血脂和减少心脑血管事件的发生率，能否减少肝脏脂肪沉积和降低肝酶水平仍无定论。血脂紊乱经基础治疗和（或）应用减肥降糖药物3～6月以上仍呈混合性高脂血症，或高脂血症合并2个以上危险因素，或已为高危和中等高危的患者，需考虑应用他汀类、贝特类或普罗布考等药物进行强化降脂治疗。他汀类药物作为肝脏胆固醇合成途径的抑制剂，在降低血脂和心血管事件发生率方面有着非常重要的作用。不明原因性血清转氨酶增高和NAFLD患者使用他汀类药物是安全的，如果临床需要可以常规使用，一般无需加强肝功能监测。甚至有研究报道他汀类药物可改善NAFLD的肝脏脂肪变和炎症纤维化程度。
1．3 改善胰岛素抵抗
　　目前，学术界对能够改善胰岛素抵抗、延缓2型糖尿病发病、降低心血管危险的药物有着越来越大的兴趣。美国糖尿病干预项目研究表明，在代谢综合征人群中采用二甲双胍可预防或延缓糖尿病发病。类似的研究证实，噻唑烷二酮类药物、阿卡波糖和奥利司他也可延缓糖耐量损害人群进展为2型糖尿病。然而，目前还没有足够数据表明，胰岛素增敏剂能降低代谢综合征、糖耐量损害和糖尿病人群的心血管疾病危险，亦无大宗临床试验证实胰岛素增敏剂肯定可有效减轻肝脏脂肪沉积及炎症和纤维化。对于合并2型糖尿病、糖耐量损害、空腹血糖增高以及内脏性肥胖的脂肪肝患者，推荐应用二甲双胍以及罗格列酮等噻唑烷二酮类药物，旨在改善胰岛素抵抗和控制血糖。
1．4 有效降低血压
　　根据美国最新高血压治疗指南推荐，血压≥140/90 mmHg应接受降血压药物治疗，如果患者合并2型糖尿病，则当血压≥130/80 mmHg时即应开始药物降压治疗。有报道血管紧张素Ⅱ受体阻断剂以及有抗炎作用的已酮可可碱对NAFLD患者有治疗作用。
2 针对肝病的药物治疗
　　2．1保肝药物的目的及适应症
　　保肝药物应用目的主要为：(1)去脂，减少肝细胞内脂肪合成并促进其排泄，使肝脂肪变减轻或消退；(2)稳定肝细胞膜，提高肝细胞的抗氧化及解毒能力，使肝功能生化指标恢复正常；(3)抗炎，避免炎症细胞活化，抑制炎性因子活性，减轻肝细胞坏死和凋亡，旨在阻止肝纤维化进展；(4) 促进胆汁排泄，避免成石倾向，减少胆囊炎、胆石症的发生。
保肝药物作为辅助治疗主要用于以下类型脂肪肝患者：（1）伴有肝功能异常的脂肪肝患者；（2）合并代谢综合征或2型糖尿病的脂肪肝患者；（3）肝活检确诊的脂肪性肝炎，特别是合并进展性肝纤维化患者；（4）基础治疗半年仍无效或所用的基础治疗可能会诱发和导致肝病恶化的脂肪肝患者；（5）存在慢性肝病相关症象的隐源性脂肪肝患者。
　　2．2 保肝药物的作用及地位
　　由于脂肪肝的病因和发病机制复杂，许多问题尚在研究之中。目前大多数用于治疗脂肪肝的药物，几乎都是以肝脏的生理生化过程为基础，通过动物实验的研究结果而选择的，目的是促进肝脏脂质代谢和加速肝内脂肪转运，即所谓的“去脂药物”，此类药物仅起到辅助和对症治疗作用，有些药物的应用是经验性的，缺乏确实的临床药理学基础。如果能对NAFLD的发病机制及其药物治疗有比较深刻的认识，做到有针对性的合理用药，可以较好地提高治疗的质量。然而，至今尚无令人信服的多中心随机对照试验证实某一药物肯定有效。
　　中药防治脂肪肝往往发挥的是综合效果，因中药富含众多的活性成分，从多环节、多靶点调节机体内生理反应趋于平衡，成为其综合作用机制的基础。正是这无可比拟的优越性，使中药成为治疗脂肪肝和肝纤维化的新希望，然而至今亦无理想中成药问世。
　　2．3 保肝药物的选择及疗程
　　迄今还未找到治疗脂肪肝的特效药物，保肝药物在脂肪肝的防治中仅起辅助作用，可根据脂肪肝的病因、分型、分期及其合并症适当选择药物合理使用。例如，合并糖尿病和高脂血症的脂肪肝可试用多烯磷脂酰胆碱（易善复）、水飞蓟及其与磷脂的复合物（水林佳）、维生素E；合并胆囊炎、胆石症、胆囊胆固醇结晶以及胆汁淤积的脂肪肝，可试用熊去氧胆酸（优思弗）、胆宁片（便秘者尤宜）等药物；肝酶持续异常的脂肪肝患者可用甘利欣和甘草酸脂质复合物（甘平）；合并进展性肝纤维化的脂肪肝，可考虑加用扶正化淤胶囊、复方鳖甲软肝片等抗纤维化，但最为重要的保肝抗纤维化治疗还是去除病因和治疗原发基础疾病。一般选用1～2种保肝药物治疗半年以上，或用至肝功能生化指标复常和（或）影像学检查显示脂肪肝消退为止。原则上不用或不单纯使用五味子类仅仅只能降低血清转氨酶的各种中西药物，因有可能隐盖病情及放松实施基础治疗从而导致肝病恶化。
　　在众多保肝药物中，水飞蓟制剂（水林佳）、多烯磷脂酰胆碱等有可能兼顾防治血脂紊乱、动脉硬化、改善胰岛素抵抗和脂肪性肝炎，值得临床试用于合并代谢综合征的NAFLD患者的长期治疗。
3 药物治疗的注意事项
　　3．1 强调去除病因和综合治疗的重要性
　　由于至今尚无防治脂肪肝的特效药物，事实上将来也不可能会发现这类灵丹妙药。因此，脂肪肝患者不应对药物治疗产生幻想，如果只把希望寄托在药物上，而不重视其它治疗方法，肯定不会取得满意的疗效，并且可能会诱发药源性疾病。对于大多数脂肪肝患者来说预防胜于治疗，应对肥胖、酒精中毒等脂肪肝高危人群加强卫生宣教，以减少脂肪肝相关疾病的发生，阻止脂肪肝的流行。
　　3．2 整体的观点，个体化的治疗方案
　　由于脂肪肝患者常常合并其他全身性疾病，而这些疾病有时比脂肪肝的防治更为重要，故在考虑脂肪肝的诊疗方案时，应有整体的观点。不能仅仅看到“病肝”，而应看到“病人”；不仅应想到“肝病和肝纤维化”而且应想到“糖尿病和动脉血管硬化”，事实上影响广大NAFLD患者远期预后的主要因素是动脉硬化性心脑血管疾病而非肝硬化。为此应根据患者脂肪肝的分型和分期及其伴随疾病状态和严重程度，制定具体的治疗方案。在药物治疗过程中需警惕减肥、降脂以及治疗高血压和糖尿病药物的肝肾毒性，故这些药物均需在医生指导及相关指标监测下使用。
　　3．3 客观评价中药的疗效，警惕中药的毒副反应
　　我国各地中药验方、中成药以及中西医结合方法防治脂肪肝的实验及临床研究众多，其中可能不乏疗效良好者，但确切效果及安全性有待进一步验证。国内外还没有一种疗效确切，可使各种脂肪肝完全逆转的中药方剂。一些在广告上介绍的所谓治疗脂肪肝的特效中药是不可靠的，这些药方均未经过严格的临床试验。此外，长期大剂量服用中药，特别是中药复方，也会导致肝肾功能损害等药源性疾病，切忌对患者进行“中药无毒”的误导。
　　3．4 长期改变生活方式，按需针对性药物干预
　　脂肪肝作为一慢性疾病，复发率极高。为此，脂肪肝患者需要长期接受以饮食、运动、行为修正等为主的综合性治疗，药物治疗多为短期强化行为，疗程一般为6～24月，必要时根据临床症状及实验检查结果“按需进行”，以巩固疗效，防止疾病复发及尽可能减少药源性疾病的发生。
总之，理想的治疗应特异性地针对与疾病发生密切相关的病理生理靶向。胰岛素抵抗与NASH的进展密切相关，因此，是目前治疗的主要靶向。胰岛素抵抗导致外周脂解和循环游离脂肪酸增加，同时也与高胰岛素血症、肝脏脂肪生成增多和肝内胰岛素信号通路缺陷有关，这些改变导致与NASH细胞损伤产生有重要关系的肝内氧应激。因此，针对胰岛素抵抗治疗的一般病理生理目标包括减少外周脂解、减少禁食后的胰岛素水平、减少TNF并增加脂联素水平、减少氧应激。针对氧应激治疗的直接目标应维持肝内潜在的生理氧化还原作用、降低炎症和凋亡前通路的活性。目前针对NAFLD/NASH的药物治疗可酌情选用减肥药物、胰岛素增敏剂、抗氧化剂、肝保护剂、抗TNF治疗。未来潜在的治疗药物包括JNK抑制剂、非折叠蛋白反应抑制剂、半胱氨酸蛋白酶抑制剂和脂联素样药物。

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