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陆祖谦:管控血糖 把守肾“门”

2012-07-07    摘自:医脉通网  阅读次数:


    作者:解放军第306医院内分泌科暨全军糖尿病诊治中心 陆祖谦
 

    糖尿病肾病(DN)是指由糖尿病微血管病变导致的、以糖尿病性肾小球硬化症为主要特点的一种肾脏疾病;早期DN的特征是尿液中白蛋白排泄轻度增加,即微量白蛋白尿,逐步进展至大量白蛋白尿和血清肌酐上升,最终发生肾功能衰竭,需要透析或肾移植治疗。
 
  资料显示,在1型和2型糖尿病患者中,20%~40%患者罹患DN,而且它是慢性肾脏疾病(CKD)和终末期肾病(ESRD)首要原因。2型糖尿病增多而导致CKD的医疗负担正在持续增加,因此,预防和积极治疗糖尿病肾病具有非常重要的临床意义。
 
  糖尿病肾病概念的演变
 
  1764年
  科图尼尔斯(Cotunnius)首次报告糖尿病患者蛋白尿,认识到糖尿病对肾脏的影响,进而对显微镜下糖尿病肾脏病变表现进行描述。
 
  1877年
  阿尔曼尼(Armanni)和爱泼斯坦(Epstein)首次描述显微镜下DN的特异性肾脏病理损伤。
 
  1936年
  基梅尔施泰(Kimmelstiel)和威尔逊(Wilson)首次对合并蛋白尿的糖尿病肾小球组织学变化进行了研究,并提出了糖尿病特有的肾小球改变。
 
  1951年
  出现DN概念,以描述蛋白尿、高血压、GFR降低的临床综合征。随着特异性和敏感性尿蛋白测定方法的诞生,在临床实践中,可检测出尿蛋白水平超过正常人而尿常规检测尿蛋白阴性的DN患者,称之为早期DN或微量白蛋白尿(MAU)期。
 
  1983年
  莫恩森(Mogensen CE)对DN进行分期,包括Ⅰ期:肾小球高滤过和肾体积增大,肾血流量增加,肾小球滤过率(GFR)增高,与血糖浓度有关,经治疗后MAU可消失;Ⅱ期:早期肾小球病变,进行性GBM增厚和系膜扩张,轻度MAU;Ⅲ期:早期DN,又称为MAU期,持续性MAU,GFR已开始下降但仍能维持正常;Ⅳ期: 临床DN期,尿蛋白大于300 mg/d,GFR下降,血压增高;Ⅴ期: ESRD, 即尿毒症期。Ⅰ、Ⅱ及Ⅲ期为DN早期。
 
  ESRD患者降糖药物谨慎选择
 
  ESRD糖尿病患者达到良好血糖控制有时非常困难,因肾脏排泄功能发生了改变,药物代谢也随之改变。例如胰岛素在肾脏的降解减少,使血液循环中胰岛素水平相对增多;DN合并自主神经病变可影响胃肠功能,从而影响食物和药物在肠道的吸收。因此,ESRD期的DN患者常出现低血糖,使血糖波动增大。
 
  最佳治疗选择是短效和速效胰岛素、格列奈类(如瑞格列奈和那格列奈)、阿卡波糖等。尽量减少应用中效和长效胰岛素类似物、磺脲类药物(格列喹酮除外)。双胍类药物易引起酸中毒,应禁忌使用。
 
  控制血糖可延阻肾病发生
 
  微量白蛋白尿(MAU)定义为尿微量白蛋白30~299 mg/24h或20~199 μg/min或尿微量白蛋白/尿肌酐30~299 mg/g。MAU是早期DN标志,两项重要大型临床试验——美国糖尿病控制与并发症试验(DCCT)和英国前瞻性糖尿病研究(UKPDS)已经证实,长期良好血糖控制可预防和延缓MAU发生发展。
 
  DCCT将1400例1型糖尿病患者分为强化和常规治疗组,强化治疗组患者糖化血红蛋白(HbA1c )为7.0%,常规治疗组HbA1c为8.9%。结果显示,与常规治疗组相比,强化治疗组患者发生MAU风险减少34% (1/3)以上;经长达9年的治疗后,强化治疗组中25%的患者出现MAU,而常规治疗组中40%出现MAU(图1)。
 DCCT研究:强化治疗可延缓MAU发生
图1  DCCT研究:强化治疗可延缓MAU发生
 
  强化治疗组中仍有患者的HbA1c>7.0%而不能达标,这可解释为何在强化治疗组患者中,仍然存在糖尿病肾病患者。
 
  UKPDS的研究对象为新诊断的2型糖尿病患者,与常规治疗组相比,强化治疗组患者发生DN的风险降低>1/3;HbA1c越低,MAU发生率也越低(图2)。
 HbA1c水平越低,MAU发生的风险越低
图2  HbA1c水平越低,MAU发生的风险越低
 
  不管是DCCT还是UKPDS均未发现MAU显著增加和减少的HbA1c阈值。这意味着,不论是常规治疗还是强化治疗,只要血糖达标,MAU的发生风险就会减少。
 
  影响MAU的因素包括高BMI、高血糖、高血压、内皮细胞功能紊乱、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)降低、胰岛素抵抗 (高胰岛素血症)、吸烟、老年等。
 
  DN发生和发展并不总是与糖代谢紊乱状态保持一致(如5%的糖尿病患者尽管血糖控制良好, 却仍然发生DN;另外,DN发生也存在种族间差异,如欧洲最低、Pima印度人最高),提示遗传因素对DN发病有影响。
 
  控制血糖可延缓肾病进展
 
  对肾功能已受损的DN患者,控制血糖至少可延缓肾脏病变进展。控制血糖对肾脏病变进展的影响与肾脏病变程度相关,即已存在的肾脏病变越轻,控制血糖预防肾脏病变进展的作用越显著。
 
  DCCT研究显示,已存在MAU的1型糖尿病患者,强化治疗组中,仅8%的患者出现肾功能恶化,而在常规治疗患者中,31%出现肾功能恶化(图3)。
 
 DCCT研究:延缓血糖减少MAU进展
图3 DCCT研究:延缓血糖减少MAU进展
 
  日本的Kumamoto研究显示,在合并微量白蛋白尿的2型糖尿病患者中,良好的血糖控制可使肾功能恶化进展的风险从32%降低至12%(图4)。
 
 Kumamoto研究:控制血糖减少肾功能恶化风险
图4 Kumamoto研究:控制血糖减少肾功能恶化风险
 
  虽然接近正常水平的血糖对于减少MAU有益,但低血糖反应发生随之增多,而低血糖所致危害有时非常严重,在临床实践中应尽量减少。如ACCORD因强化治疗组患者心血管死亡比对照组增高而导致研究提前终止,随后分析提示强化治疗组低血糖较对照组增多。
 
  随着肾功能受损程度加重,良好血糖控制作用逐渐减小,而良好血压控制作用越来越显著。
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