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术前同步放化疗:直肠癌的标准治疗模式

2012-07-03    摘自:医脉通网  阅读次数:


    中国医学科学院肿瘤医院放疗科 任骅 金晶 王鑫 王维虎 李晔雄

 
     直肠癌根治术后同步放化疗研究
 
    可切除Ⅱ~Ⅲ期直肠癌根治术后的局部区域复发率为15%~65%,即使行全直肠系膜切除术(TME),Ⅲ期患者的局部区域复发率仍可达20%~30%。为提高局部控制率和长期生存率,这部分患者必须接受辅助性治疗。
 
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    NCCTG 794751和NSABP R02研究分别证明了可切除Ⅱ~Ⅲ期直肠癌术后同步放化疗与术后放疗、术后化疗比较,可降低局部区域复发率,与术后放疗相比可提高总生存(OS)率。这些研究结果证明,术后同步放化疗是Ⅱ~Ⅲ期直肠癌的标准治疗手段。
 
    2004年,冈德森(Gunderson)对NCCTG、NSABP R01/R02和INT 0114等随机研究的资料重新分析发现,对于中高危和高危的直肠癌患者,术后放化疗与单纯手术、术后放疗、术后化疗比较,均能进一步降低局部区域复发率。
 
    而近年来,随着一系列随机分组研究结果的公布,术前同步放化疗正逐步成为直肠癌新的标准治疗模式。
 
    术前同步放化疗和其他治疗模式的比较研究
 
    术前同步放化疗与单纯术前放疗的疗效比较方面,目前有3项随机分组研究,分别是波兰研究、法国FFCD 9203和EORTC 22921(表2)。
 
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    波兰研究旨在比较大分割术前放疗(5 Gy×5次)与常规分割同步放化疗的疗效。法国FFCD 9203和EORTC 22921均使用常规分割照射,联合或不联合同步化疗。三项研究中,均采用以5-氟尿嘧啶(5-FU)为主的同步化疗方案。
 
    这些研究表明,术前同步放化疗与单纯术前放疗相比,显著降低病理分期、提高了病理完全缓解率(pCR)和局部控制率(局部复发率低于10%),但未改善总生存(OS)率和无病生存率。
 
    那么术前同步放化疗和术后同步放化疗孰优孰劣呢?德国CAO/ARO-094和NSABP-R03进行了这方面的随机研究(表2)。
 
    德国CAO/ARO-094随机对照研究入组标准为:经盆腔CT和直肠腔内超声检查诊断为T3~4或N+,无远处转移,年龄≤75岁,肿瘤距肛门16 cm以内,既往未接受过化疗或放疗。同步放化疗时5-FU剂量为1000 mg/(m2•d),d1~5,连续静脉滴注,放疗开始第1周和第5周使用;巩固化疗方案为5-FU 500 mg/(m2•d),d1~5,静脉滴注,每4周为1周期,共4周期。放疗为全盆腔照射,DT 50.4 Gy/28次,1.8 Gy/次,术后放疗组局部补量5.4 Gy。
 
     最后有799例患者随机分成术前同步放化疗组和术后同步放化疗组。结果显示,术前放化疗显著降低了局部复发率(6%对13%,P=0.006),但未改善总生存率(76%对74%)和无病生存率(68%对65%)。共有194例患者在手术前经外科医生检查认为需要做腹会阴联合切除术(不能保肛),两组的实际保肛率分别为39%和19%(P=0.004),术前同步放化疗显著提高了保肛率。
 
    重要的是,术前同步放化疗的急性和长期毒副作用显著低于术后同步放化疗组,而且,术前同步放化疗未增加吻合口瘘、术后出血和肠梗阻的发生率。虽然术前同步放化疗组伤口延迟愈合率高于术后同步放化疗组,但未达到统计学差别。
 
    2012年,研究作者发表的12年随诊结果仍然提示,术前放化疗显著降低了10年局部复发率(7.1%对10.1%,P=0.048),但未改善10年OS率(59.6%对59.9%)。
 
    可见,与术后同步放化疗相比,术前同步放化疗进一步降低了局部区域复发率,减少了毒副作用,因此,术前同步放化疗成为直肠癌的标准治疗模式。
 
    2008年瑞典的一项随机研究(表2)显示,对于不可手术切除的直肠癌,术前同步化放疗优于术前放疗,提高了手术切除率和癌症相关生存率,经过术前同步放化疗后,约有80%的患者可行手术切除。
 
    因此,对于局部晚期不可手术切除直肠癌,如T3或T4、肿瘤固定或半固定及外科医生认为不能手术切除的患者,经过术前同步放化疗后,可转为根治性手术。术前同步放化疗也是不可手术切除局部晚期直肠癌的标准治疗手段。
 
    术前同步放化疗的相关研究
 
    药物的选择
 
    静脉应用5-氟尿嘧啶(5-FU)为基础的同步放化疗方案长期被美国国立综合癌症网络(NCCN)指南推荐。口服卡培他滨或增加其他有效药物的Ⅲ期临床研究结果为目前术前同步放化疗中药物选择提供了一定的证据。
 
    2012年发表的德国研究入组了392例Ⅱ/Ⅲ期直肠癌患者,将其随机分为5-FU组(195例)或卡培他滨组(197例),并由于2005年研究计划的修正,患者进一步分层为术前放化疗和术后放化疗。中位随访52个月,卡培他滨组显示出远处转移率(19%对28%,P=0.04)和5年总生存(OS)率(76%对67%,P=0.0004)的优势。在同步放化疗的模式中,卡培他滨可取代静脉5-FU。
 
    然而,奥沙利铂加入术前同步放化疗的初步结果未能显示病理完全缓解(pCR)率方面获益。
 
    ACCORD研究对比了盆腔放疗(45 Gy)联合卡培他滨与盆腔放疗(50 Gy)联合卡培他滨+奥沙利铂对598例直肠癌患者术前放化疗的疗效。结果显示,卡培他滨+奥沙利铂组的pCR率无优势(13.9%对19.2%,P=0.09),3度以上毒性反应增加。STAR-01研究也得出相近结果,奥沙利铂+5-FU组与5-FU单药组相比,两组pCR率均为16%,奥沙利铂+5-FU组毒性反应显著增加。
 
    NSABP R04研究和CAO/ARO/AIO-04研究均已完成入组还没有正式发表结果,但近期会议报告的初步结果对奥沙利铂疗效的评价不一致。NSABP R04研究显示,卡培他滨组与5-FU持续静脉滴注组疗效无显著差异,而氟尿嘧啶类药物加或不加奥沙利铂,pCR率(20.9%对19.1%,P=0.28)无差别,奥沙利铂组有更多的3/4度腹泻。而CAO/ARO/AIO-04研究得出了不同的结果,奥沙利铂组的pCR率显著占优(16.5% 对12.8%,P=0.045),3/4度毒性反应并未增加。
 
    根据以上临床研究结果,术前同步放化疗仍然是以5-FU类药物作为首选,卡培他滨可达到相同或更优的疗效。联合奥沙利铂方案的近期疗效未显示出优势,但pCR并非术前治疗唯一目的,生存率的差异有待长期随访结果的证实。
 
    与手术的间隔时间
 
    Lyon R 90-01研究将可切除直肠癌患者,分为术前单纯放疗后短间隔(2周内,99例)和术前放疗后长间隔(6~8周,102例)两组。结果提示,长间隔组短期疗效更好,总反应率为71.7%对53.1%(P=0.007),病理降期率为26%对10.3%(P=0.005),保肛率为76%对68%(P=0.27)。但是长期结果提示,两组的局部复发率和生存率没有差别。
 

    2008年,韩国国家癌症中心比较了同步放化疗后4~8周后接受手术治疗的结果。397例局部晚期直肠癌患者根据同步放化疗与手术间的间隔时间分为4~6周组(217例)和6~8周组(180例)。中位随访31个月的结果显示,放化疗后6~8周手术与放化疗后4~6周手术相比,患者的局部无复发生存率(P=0.1165),保肛率(83.9%对82.2%,P=0.688),吻合相关并发症发生率(5.5%对3.9%,P=0.453)均相似。同步放化疗后4~8周后接受手术治疗都是适宜的时间间隔。 
 

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