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专家论点:慢乙肝的管理

2012-06-21    摘自:医脉通网  阅读次数:


    作者:台湾大学医院 高嘉宏教授 

    慢性乙型肝炎(CHB)感染是一个全球健康问题,HBsAg为最早用于临床诊断HBV感染的可靠标志物。近年来,有关HBsAg水平在CHB治疗中的预测价值和指导作用的认识日益加深。
 

    “最大限度地长期抑制HBV,减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化,延缓和阻止疾病进展,减少和防治肝脏失代偿、肝硬化、肝细胞肝癌(HCC)及其并发症的发生,从而改善生活质量和延长存活时间”是各大指南一致推崇的CHB治疗目标,然而实现这一目标任重而道远,CHB的有效管理注定是一场长期、艰巨的持久战。作为最早的诊断HBV感染的标志物,HBsAg定量检测在临床应用已有十余年。然而近年来,关于HBsAg水平定量检测在指导CHB管理中应用价值的研究呈现出日益激增的趋势。据一项不完全统计数据显示,仅2010~2011年间,与HBsAg有关的大会摘要及期刊文献已超过100篇。

    HBsAg:免疫调控“金指标”

    HBV DNA作为病毒复制的指标,患者HBV DNA<2000 IU/mL是抑制HBV有效直观的反映。然而从免疫学角度来看,机体实现HBsAg血清学清除更接近治愈的标准,HBsAg水平定量可以作为机体主动抵抗病毒产生免疫应答的标志。从临床循证医学证据来看,获得HBsAg清除的患者可排除其他混杂因素而具有非常好的预后结果,肝硬化甚至可以明显逆转。

    目前更多的观点认为,HBsAg定量与HBV DNA水平形成了病毒与宿主之间信息的互补,有助于我们更好地认识疾病分期和预后风险。在临床实践中,HBsAg定量往往能提供额外的有用信息。

    HBsAg:判断CHB不同阶段

    HBsAg水平有助于我们认识疾病的自然史,有助于我们从宿主免疫状态对疾病进行分期。由于HBV DNA波动频率和幅度较大,因此单独使用很难精确识别非活动性HBV携带者。通常HBsAg水平和HBV DNA联合应用能够准确地将患者分为免疫耐受期、免疫清除期、免疫控制期(非活动期)或低复制期。Brunetto等对209例基因D型HBV感染者的分析结果证实,非活动性携带者的HBsAg水平定量显著低于活动性携带者,因而通过HBsAg定量与HBV DNA定量联用可以识别非活动性携带者。在HBsAg<1000 IU/mL且HBV DNA<2000 IU/mL时,两指标联用识别非活性携带者的阳性预测值(PPV)和阴性预测值(NPV)分别为87.9%和96.7%。Manesis等在基因D型患者中证实了上述结果,而Martinot-Peignoux等在其他基因型中也获得了相同的结论。

    新近,分别来自亚洲、欧洲的研究(Chan et al. Hepatology 2010; Jaroszewicz et al. J hepatol 2010; Nguyen et al. J Hepatol 2010)有相似的结果表明,低水平的HBsAg(<2.0~3.0 log IU/mL)、HBV DNA(<2.0~2.5 log IU/mL)预示着机体处于免疫控制状态,此时患者携带病毒的风险最小,只需继续监测不必再治疗。当HBV DNA<2000 IU/mL,而HBsAg仍有较高水平时可帮助我们识别所谓的非活动期病毒携带者,并指导我们应尽可能对其进行治疗。
 

    HBsAg:在治疗中的预测价值
 
    在2011年AASLD年会上,台湾Chen等报道了血清HBsAg水平在HCC的独立预测作用。此项REVEAL-HBV研究对3411例HBsAg阳性且排除HCV感染的患者的分析结果证实,血清HBV DNA与HBsAg密切相关(r=0.59),且二者在剂量-反应中表现出与罹患HCC的风险呈密切相关。当患者血清HBsAg<100 IU/mL、100~999 IU/mL和>1000 IU/mL时,其HCC发病率分别为105.1/10万人、297.4/10万人和546.6/10万人;当患者血清HBV DNA<104 copies/mL、104~106 copies/mL、>106 copies/mL时HCC发病率分别为129.1/10万人、394.2/10万人和1132.7/10万人。

    另一项基于390例住院CHB患者的队列研究表明,HBV DNA与HBsAg的血清学水平可预测1年后的HBeAg血清学转换。HBsAg水平是较好的HBsAg清除预测因子:越低水平的HBsAg往往越早出现HBeAg转阴(<2000 IU/mL);HBsAg<100 IU/mL预示可实现HBsAg的最终清除。然而,HBV DNA水平在预测预后不良时更具有优势。研究人员指出,相比而言,HBV DNA在短期内波动更敏感,HBsAg在预测远期HBV免疫控制更具有优势(Tseng and Kao et al. Gastroenterology 2011)。
 
    HBsAg:精确定量的检测方法

    准确可靠的HBsAg定量方法是指导临床CHB管理的基础与保证。一般而言,精确的HBsAg定量方法必须符合以下两个条件:①量值可以溯源至国际标准;②检测的重复性优异,有利于应用于临床的动态观察。

    2004年2月世界卫生组织建立了第二代HBsAg定量标准(00/588),这是目前HBsAg检测的最高级别的标准品,其定值的使用范围以及认可程度最高。定量的单位是IU/mL。标准品的出现以及标准量化单位的使用为临床实现HBsAg定量检测奠定了基础。

    既往HBsAg检测线性范围窄(<250 IU/mL)是限制HBsAg定量用于抗病毒治疗监测的重要因素。随着检测技术的不断完善和提高,罗氏Elecsys HBsAgⅡQuant将HBsAg定量检测上限扩大到了52 000 IU/mL,是一次重要的技术进步。通过拓宽待测样本HBsAg浓度的线性范围,不仅使检测结果的准确度大大提高,而且满足了临床定量检测高灵敏度的需求。此外,通过自动化稀释样品,减少手工稀释误差,提高系统安全性,确保了检测结果的高精密度(变异系数<4.0%)。

    这种新型HBsAg的商品化检测试剂可以溯源至WHO标准,已在亚洲和欧洲的4个中心对涵盖了各种基因型(A~G)的611个临床样本进行了全球CHB患者人群的评估。该研究证实,Elecsys??HBsAgⅡQuant定量检测试剂适合用于全球所有主要基因型感染患者样本的HBsAg定量检测。我们相信,随着HBsAg定量检测技术已趋成熟,新型检测试剂更好地满足了临床需求,将推进临床治疗中持久免疫控制的评估与监测。

    结语:

    精准的HBsAg定量与HBV DNA水平形成了病毒与宿主之间信息的互补,有助于我们更好地认识疾病分期和预后风险,识别治疗过程中出现的非活动期患者。
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