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双酚A与内分泌代谢性疾病

2012-06-17    摘自:医学论坛网  阅读次数:


  在双酚A对人类健康影响争议不止的情况下,上海交通大学医学院附属瑞金医院内分泌学科宁光教授团队通过大样本人群研究,为双酚A与人体内分泌代谢性疾病相关性提供了依据。研究结果显示,高水平的双酚A暴露会增加肥胖、胰岛素抵抗、2型糖尿病、低度蛋白尿及甲状腺功能异常等代谢性疾病的患病风险。研究得到国家卫生部、科技部、自然科学基金委等的资助,结果将对客观认识双酚A对人类健康的影响乃至制定符合我国人群水平的双酚A应用政策提供有益参考借鉴。

  什么是双酚A?

  双酚A是一种化学结构不同于天然雌激素的环境雌激素,在塑料制造中广泛使用,属于环境内分泌干扰物。作为增塑剂,双酚A是用来制造塑料,包括饮料包装、奶瓶、水瓶、微波炉专用产品、盛装食物和饮料的罐子、牙具、磁盘、眼镜以及医疗器材等的重要物质。通常情况下,双酚A仅少量释放,人们在日常生活中通过饮食、呼吸、皮肤接触等途径少量吸收双酚A。但是加热或与酸碱化合物接触会加速塑料中双酚A 的释放,人们也常会因为使用塑料产品盛装热饮、微波加热等过程增加双酚A的吸收。尽管双酚A在人体内的半衰期很短,研究仍发现人们在生活中持续且稳定地暴露于双酚A。美国国家健康营养调查(NHANES)研究数据提示,超过90%的美国人尿中双酚A达到可检测水平(0.4 ng/mL)。

  双酚A经口服后主要经过肝脏代谢进入血液循环,之后经尿液排出。双酚A威胁人类健康的证据,主要建立在对啮齿动物的毒理学研究上。然而,啮齿动物口服双酚A后主要通过胆汁循环重吸收,这是一个不同于人体内代谢的过程;而且动物实验中的双酚A剂量对人类究竟有多少参考作用,目前尚未可知。因此,尽管双酚A可在人类尿液中测定,双酚A在人体中的基本代谢情况还不清楚。大多数关于双酚A影响健康的研究主要关注它的雌激素效应。双酚A可与雌激素及雌激素相关受体结合,同时可拮抗雄激素受体,抑制芳香酶的活性。双酚A的其他生物学活性包括:可能损伤胰岛β细胞从而导致胰岛素抵抗,进而促进肥胖、糖尿病等代谢性疾病的发生。

  双酚A与人体健康是否相关?

  动物研究发现,一定剂量的双酚A进入体内后具有模拟雌激素的作用,可影响性发育、神经系统发育和糖脂代谢,尤其是器官发育未完全的婴幼儿。

  但是目前大样本的人群研究非常少,仅有的少数研究结果也并不统一。美国NHANES 2003-2004的横断面数据提示,人体双酚A暴露水平可能与心血管疾病、糖尿病及肝酶升高相关。NHANES 2005-2006最新发布数据也显示,较高水平的双酚A暴露水平与心血管疾病密切相关,但是并没有发现双酚A与糖尿病的相关性。尽管同一人群分析结果显示双酚A暴露水平与肥胖密切相关,然而仍需更多的研究排除相关混杂因素,对该结果加以确认。

  因此,双酚A对人类疾病的影响仍然存在争议,并且在实验室和人群数据中仍存在分歧:美国内分泌学会的综述分析认为“内分泌干扰物影响人类健康”这一理论具有很强的证据支持;而欧洲食品安全局对此则一直没有找到确凿的理论依据。

  双酚A是否增加2型糖尿病的患病风险?

  上海交通大学医学院附属瑞金医院内分泌代谢病学科宁光教授带领的研究团队通过大样本人群研究,对中国成人双酚A暴露水平与2型糖尿病的相关性进行了探讨。研究选取了上海社区的3423名40岁以上的社区人群作为调查对象,通过口服葡萄糖耐量试验结合病史对2型糖尿病患者进行了明确诊断,并测定了所有研究对象的尿双酚A水平。研究显示,中国40岁以上人群中87.7%可在尿液中检测到双酚A,平均水平为0.81ng/mL。研究发现双酚A暴露水平较高者(尿双酚A≥1.43 ng/mL)2型糖尿病的患病风险显著增加达37%,而双酚A暴露水平较低者(尿双酚A<1.43 ng/mL)与2型糖尿病的患病风险之间未发现显著的相关性。

  该研究成果发表于国际高水平杂志《美国内科学年鉴》(Annals of Internal Medicine,2011)。同期杂志发表社论指出:双酚A对人类疾病的影响仍然存在很大争议,实验室和人群数据一直没有找到确凿的理论依据,宁光教授团队的研究结果无疑为这种争议提供了新的证据。美国路透社在文章发表当日进行专题报道称,宁光教授团队的研究为科学界关于双酚A是否影响人类健康的讨论提供了新的证据。Exeter大学Galloway教授评价说,该类研究非常有意义,就目前研究情况看来,我们仍需要更多的数据关注人类暴露于双酚A的途径,及双酚A在人体内的代谢情况。

  当然,由于横断面的设计,该研究并不能体现双酚A与2型糖尿病之间的因果关系,尚需要进一步的随访研究深入探讨。

  双酚A是否与肥胖及胰岛素抵抗相关?

  近年基础研究提示,双酚A导致肥胖的机制可能有:1.低剂量的双酚A水平可促进3T3-L1前脂肪细胞因子中脂肪因子分化及脂质积聚,从而增加脂肪含量促进体重增加。2.双酚A可模拟雌激素的作用,与雌激素受体结合,从而激活雌激素受体下游的信号转导通路,促进脂质聚积、促使胰岛素分泌,导致高胰岛素血症和胰岛素抵抗,因而导致肥胖。3.大脑是双酚A的敏感靶器官,双酚A可作用于大脑,影响大脑成熟,在围产期即可影响食欲调节中枢及代谢,从而影响能量平衡。

  宁光教授带领的研究团队在上海社区人群中的研究结果显示,较高水平的双酚A暴露(尿双酚A水平≥1.43 ng/mL)使全身性肥胖患病风险增加50%,腹型肥胖患病风险增加28%,胰岛素抵抗患病风险增加37%。研究结果显示,当人体双酚A暴露水平达到一定程度时,可能会增加肥胖及胰岛素抵抗的患病风险,该研究结果发表在内分泌领域国际高水平杂志《临床内分泌与代谢病》杂志(Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism,2011)。

  双酚A是否影响蛋白尿?

  宁光教授领导的研究团队还通过同一人群的研究,首次对中国成人双酚A暴露水平与低度蛋白尿患病风险的相关性进行了探讨。近日,相关研究结果发表于《国际肾脏》杂志(Kidney International,2012)。

  研究结果显示,在中国40岁以上人群中尿双酚A水平与低度蛋白尿患病风险呈正相关,与尿双酚A水平位于下四分位(尿双酚A水平<0.48 ng/ml)的人群相比,尿双酚A位于第三分位(尿双酚A水平0.82-1.45 ng/ml)的人群低度蛋白尿的患病风险增加20%,尿双酚A位于第四分位(尿双酚A水平≥1.45 ng/ml)的人群低度蛋白尿的患病风险增加23%。值得一提的是,尿双酚A与低度蛋白尿的这种相关性独立于传统蛋白尿危险因素(如年龄、性别、吸烟、饮酒、体质指数、高血压、糖尿病及估计肾小球滤过率等)。

  研究结果提示双酚A高暴露可能增加心血管疾病早期危险因素如低度蛋白尿等的患病风险,双酚A暴露对蛋白尿的影响也不容忽视。

  双酚A与甲状腺功能也有关系吗?

  除了模拟雌激素的作用,有证据表明双酚A在结构上类似三碘甲腺原氨酸(T3),可以与甲状腺激素受体结合,作为甲状腺激素的拮抗剂与T3竞争结合受体,并且募集一系列核受体辅抑制物,从而抑制由T3引起的转录活动,影响基因的表达。目前,双酚A影响甲状腺激素生物学效应的具体机制尚不十分明确,需要深入研究进一步验证。

  宁光教授领导的研究团队近期还对中国成人双酚A暴露水平与甲状腺功能的相关性进行了探讨。研究结果显示,在中国40岁以上人群中,临床/亚临床甲状腺功能亢进者双酚A暴露水平显著高于正常甲状腺功能者。与双酚A暴露水平位于下四分位者相比,双酚A暴露水平位于上四分位者(尿双酚A≥1.43 ng/mL)甲状腺功能异常升高(临床/亚临床甲状腺功能亢进及正常高水平甲状腺功能)的患病风险增加68%。且该相关性独立于传统的危险因素(如年龄、性别、吸烟、饮酒、受教育水平、体质指数和血脂水平等)及甲状腺抗体(甲状腺球蛋白抗体及甲状腺过氧化物酶抗体)。

  研究结果提示双酚A可能同时增加甲状腺疾病的患病风险,双酚A对甲状腺功能的影响同样值得引起重视。

  科学审慎看待双酚A对人体健康的影响

  瑞金医院宁光教授团队的研究结果提示,高水平的双酚A暴露对人体健康尤其是代谢紊乱的影响应该引起适度关注,应尽量减少塑料水杯的反复使用、避免微波饭盒的加热,而改用玻璃制品;购买婴儿奶瓶时则应注意其原料是否符合质量标准,最好选用玻璃或不含双酚A的奶瓶;塑料容器应定期更换等。对于塑料化工生产厂家工人和垃圾处理厂员工等能接触到高浓度双酚A的高暴露人群,应予以必要防护措施减少接触暴露。

  双酚A对人类健康的影响到底是怎样?接下来的研究方向是什么?目前双酚A对成人健康的影响引起了社会各界的广泛关注和激烈讨论,但可用数据仍较有限。国际环境健康科学组织(National Institute of Environmental Health Sciences)近期斥资3亿美元,旨在寻找细胞和动物实验证据。确凿的证据来自更好的实验设计,包括考虑到双酚A的暴露途径,半衰期的影响,以及更有代表性的人群。人群的基因表达分析研究可以阐明双酚A及代谢物在靶组织和血液中是惰性还是活跃的。精确的双酚A的测定可以为研究分析增加效力,重复收集的标本无疑更有价值,如连续采集几周甚至几月的标本。前瞻性设计的研究可以验证双酚A对疾病的因果作用,是将来的研究方向。

  研究团队带头人、上海市高校内分泌代谢病E研究院首席研究员、上海交通大学医学院附属瑞金医院宁光教授指出:“眼下亟需形成稳定支持的科学团队,并有长期固定的监测基地,建立一套长效机制,进行长期的随访与深入研究,从而客观公正科学审慎地评价各类环境内分泌干扰物对人体健康可能的危害,不仅形成中国自己的相关数据,而且为采取措施提供依据。”

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